IL-10: این سایتوکاین نقش مهمی را در محدود کردن یا پایان دادن به پاسخهای التهابی پیشرونده ایفاء می کند. به علاوه مهار کننده اصلی عملکرد زیر رده TH1 بوده و به همراه IL-4 پیشبرنده کلیدی شکل گیری زیر رده TH2 میباشد.
PD-L1 : یک لیگاند مهاری میباشد که بر روی سلولهای بنیادی مزانشیمی بیان شده و از طریق تعامل با رسپتور مهاری PD-1 که بر روی لنفوسیتهای B, T و مونوسیتهای فعال شده بیان می شود منجر به مهار فعال سازی سلولها و القاء تحمل محیطی می شود. بعلاوه این لیگاند از طریق پیام رسانی در گیرنده مربوطه، نقش مهمی درکنترل تولید سایتوکاینهای پیش التهابی ایفاء می کند(Meirelles et al.,2009).
۲-۱۰- نحوه کاربرد سلول بنیادی مزانشیمی
طرز استفاده از سلولهای مزانشیمی در سلول درمانی و ژن درمانی به سه روش می باشد:
-
- دومین روش استفاده آن به صورت انتقال ژن پروتئین خاص در سلول مزانشیمی و تزریق آن به سیستم گردش خون میباشد.
-
- سومین روش استفاده آن به صورت تزریق سلول مزانشیمی به درون سیستم گردش خون میباشد( Prockop et al.,1997).
۲-۱۱- استفاده درمانی از سلولهای بنیادی مزانشیمی
از میان استراتژی های درمانی امیدوارکنندهای که تا به حال جهت تخفیف پاسخهای التهابی سلولهای ایمنی و پیشبرد روند بازسازی سیستم اعصاب مرکزی معرفی شده اند راهکار پیوند سلولهای بنیادی، جایگاه بزرگی را به خود اختصاص داده است. این رهیافت درمانی می تواند بعنوان ابزاری کارآمد جهت فائق آمدن بر ناتوانی های موجود در پیشبرد همزمان بازسازی میلین، سلولهای عصبی و سرکوب پاسخهای التهابی آسیبزا به کار گرفته شود. بدین معنی که سلولهای بنیادی اگزوژن میتوانند بطور فیزیکی در روند بازسازی سیستم اعصاب مرکزی سهیم شده و یا اینکه با ترشح فاکتورهای تغذیهای و بسیج سلولهای پیشساز بنیادی موضعی موجب پیشبرد روند ترمیم آسیبهای سیستم اعصاب مرکزی شوند. از سوی دیگر سلولهای بنیادی به دلیل دارا بودن ویژگیهای تعدیل ایمنی بالقوه میتوانند در سرکوب پاسخهای التهابی پیشرونده در جریان بیماریهای خودایمن نظیر MS نقش ایفاء کنند. سلولهای بنیادی کاندید شده جهت درمان سلولی بیماری MS شامل سلولهای پیش ساز عصب، سلولهای عصبی مشتق از سلولهای بنیادی جنینی (ES) و سلولهای بنیادی مزانشیمی(MSCs) میباشند(Payne et al.,2008). تاکنون از سلولهای مزانشیم جهت درمان شماری از بیماریهای انسانی در مدلهای حیوانی از قبیل بیماری استئوژنز ایمپرفکتا[۳۰]، ضایعات نخاعی، بیماری پارکینسون و سکته مغزی نتایج قابل قبولی گزارش شده است(Schindehütte et al., 2006, Chen et al., 2003). با این وجود، گسترش استفاده از کاربردهای بالینی MSCs به طور روتین در نمونههای انسانی، منوط به انجام تحقیقات بیشتر روی مدلهای فیزیولوژیک و پاتولوژیک سایر پستانداران و پیگیری نتایج آن میباشد.(Tropel et al., 2004)
۲-۱۲- سیستم ایمنی
سیستم ایمنی وظیفه حفاظت موجود زنده در برابر عوامل خارجی و هم چنین حفظ هموستاز بدن برعهده دارد. این سیستم از انواع سلولهای مسئول برای پاسخ ایمنی تشکیل یافته است و این سلولها در مواجهه با مواد زیان آور و میکروارگانیسمها با آنها درگیر شده تا انسجام بافتهای بدن میزبان را فراهم آورند. علاوه بر سلولهای سیستم ایمنی، در خون عوامل محلولی وجود دارند که بدن را در مقابل پاتوژنها محافظت مینمایند. بدن اغلب با دو روش دفاع غیر اختصاصی یا ذاتی و دفاع اختصاصی یا اکتسابی با عوامل بیگانه و محرک مقابله می کند(Abul et al., 2012).
۲-۱۲-۱- اجزای سیستم ایمنی
مهمترین سلولهای سیستم ایمنی اکتسابی عبارتند از:
لنفوسیتها: نوعی از گلبولهای سفید هستند که در خون و خیلی دیگر از اندامهای بدن وجود دارند. انواع لنفوسیتها شامل” سلولهای B"، “سلولهای T” میباشند .(Paul, 2008)
سیستم ایمنی ذاتی شامل سدهای اپیتلیال، سلولهای در گردش و پروتئینهای پلاسما، نوتروفیلها، فاگوسیتهای تک هستهای و سلولهای کشنده طبیعی[۳۱] میباشند. این سلولها به عوامل خارجی که از سدهای اپیتلیال عبور کرده اند و وارد بافتها یا گردش خون شده اند، هجوم می برند. اگر میکروبها به گردش خون وارد شوند، توسط طیفی از پروتئینهای پلاسما مورد هجوم قرار میگیرند. پروتئینهای اصلی ایمنی ذاتی در گردش خون، پروتئینهای سیستم کمپلمان و سایر پروتئینهای پلاسما هستند که ساختارهای میکروبی را شناسایی می کنند. سه روش اصلی که سیستم ایمنی ذاتی توسط آنها در برابر عفونتها محافظت ایجاد میکند، عبارتنداز: القای التهاب، القای دفاع ضد ویروسی و تحریک ایمنی اکتسابی. .(Janeway, 1989)
۲-۱۲-۲- التهاب[۳۲]
وقتی عوامل بیگانه از سدهای ایمنی ذاتی(پوست و غشاهای مخاطی) عبور می کنند، به دنبال عفونت یا آسیب بافتی، یک سری وقایع پیچیده به نام پاسخ التهابی تحریک می شود. تحریک التهاب شامل تجمع لکوسیتها، پروتئینهای پلاسمایی و مایع مشتق از خون در یک بافت خارج عروقی محل عفونت یا آسیب میباشد. پنج نشانه اصلی التهاب شامل سرخی[۳۳]، تورم[۳۴]، گرما[۳۵]، درد[۳۶] و فقدان عملکرد[۳۷] میباشد. به طور تیپیک، فراوانترین لکوسیتی که از خون به محلهای التهاب فرا خوانده می شود، نوتروفیل است و با گذشت زمان مونوسیتهای خونی که در بافت به ماکروفاژ تبدیل میشوند، افزایش مییابد. مهمترین پروتئینهای پلاسمایی که به محل التهاب وارد میشوند شامل پروتئینهای کمپلمان، آنتی بادیها و پروتئینهای فاز حاد میباشد. این لکوسیتها عوامل بیگانه را بلعیده و واسطههایی را رها می کنند که در پاسخ التهابی شرکت داشته و موجب فراخوانی و فعال شدن سلولهای اجرایی میشوند. این واسطهها، شامل سایتوکاینها، کموکاینها و جاذبهای شیمیایی مهم مانند فرآورده های حاصل از شکست کمپلمان C5a,C3a)) و پپتیدهای N- فرمیل متیونین حاصل ازتخریب پروتئینهای باکتری میباشند. یکی از وظایف اصلی سلولهای جذب شده به جایگاه التهاب، فاگوسیتوز عوامل مهاجم میباشد(Abul et al., 2012).
۲-۱۲-۳- نوتروفیل[۳۸]
سلولهای بنیادی خونساز مغز استخوان(HSC) بعد از سپری نمودن مراحل بنیادینگی به دو رده سلولی لنفوئیدی و میلوئیدی تقسیم می شود. سلولهای رده لنفوئیدی به لنفوسیتT، لنفوسیتB، سلولهای کشنده طبیعی تمایز مییابد. سلولهای رده میلوئیدی نیز پس از تمایز دو رده سلولی گرانولوسیت[۳۹]و مونوسیت[۴۰] را ایجاد می کنند. سیتوپلاسم سلولهای گرانولوسیت پر از دانه میباشد که بر حسب رنگ پذیری دانهها به سه دسته نوتروفیل، ائوزینوفیل و بازوفیل تقسیم میشوند. نوتروفیلها بیش از ۶۰% گلبولهای سفید خون را تشکیل می‌دهند و دارای خاصیت بیگانه خواری بوده و جزء اولین سلولهای پاسخ دهنده در مقابل عفونت میباشند(Uccelli et al., 2008). این سلولها به عنوان بیشترین لکوسیتهای چند هستهای در سیستم ایمنی ذاتی شناخته میشوند. قطر این سلولها حدود ۱۲ میکرون است و دارای هسته قطعه قطعه و نامنظم هستند، که به خاطر شکل خاص هستهشان، به پلی مورفونوکلئر[۴۱] نیز معروفند. در سیتوپلاسم نوتروفیلها، گرانولها جهت انهدام میکرارگانیسمها، ذخایر گلیکوژنی برای تولید انرژی، سطوح پرچیندار جهت تسهیل عمل بیگانه خواری باکتری های مهاجم و تشکیل واکوئولهای داخل سلولی قرار دارند و همچنین دارای مقادیر زیادی پذیرنده در سطحشان میباشند .(Ellis & Beaman, 2004; Person et al; 1993)پذیرندههای نوع یک، برای شناسایی جاذبهای شیمیایی بکار گرفته میشوند و موجب مهاجرت نوتروفیل ها به طرف نواحی التهاب میشوند، پذیرندههای نوع دو، با اتصال به آنتیبادیها و اجزای کمپلمان موجب تسریع بیگانهخواری نوتروفیلها میشوند و پذیرندههای نوع سه، به توکسینهای باکتریایی و سایتوکاینها متصل شده و موجب فسفوریلاسیون و در نهایت موجب سنتز و بیان گیرندههایی که از نظر عملکردی در دفاع میزبان اهمیت دارند، میشوند(Seely et al; 2003). روزانه به میزان ۱۰۱۱ نوتروفیل در مغز استخوان یک انسان بالغ تولید می شود. نوتروفیلها قابل تقسیم نبوده و طول عمر آنها از چند روز تجاوز نمیکند. نیمه عمر آنها تحت شرایط طبیعی و پایدار (غیرعفونی) قبل از اینکه به فضای خارج سلولی مهاجرت نمایند، ۹-۶ ساعت میباشد. در طی عفونت، نوتروفیلها بوسیله فرآورده های دیواره سلول باکتریایی(مثل لیپو پلی ساکارید،LPS و مورامیل دی پپتید،MDP) و واسطههای التهابی مثل اینترفرنگاما(IFNγ) فعال میشوند(Matthias et al; 2005). نوتروفیلها از طریق انفجار تنفسی، تولید رادیکالهای اکسیژن، هیدروکسیلها و پپتیدهای ضد باکتریایی خود(دیفنسینها) قادر به انهدام عوامل بیماریزا میباشند(Jain, 1986).
۲-۱۲-۴-گرانولهای نوتروفیل
نوتروفیلها دارای گرانولهای سیتوپلاسمیک آزروفیلیک(اولیه) و گرانولهای اختصاصی(ثانویه) میباشند. بیش از ۳۰۰ نوع پروتئین در داخل گرانولها وجود دارد که در بیشتر پروسههای نوتروفیل از جمله: چسبندگی، مهاجرت و فعالیتهای ضد باکتریایی نقش دارند. گرانولهای اولیه یا آزوروفیلیک اولین گرانولها میباشند که در مراحل گرانولوپوئز تولید شده و به دلیل داشتن آلفا- دیفنسین، سرین پروتئاز و الاستاز دارای اثرات ضد میکروبی قوی میباشند. همچنین این گرانولها پراکسیداز مثبت میباشند. پراکسیداز در حضور پراکسید هیدروژن و یونهای هالوژن موجب انهدام باکتری ها می شود. لیزوزیم از اجزای باکتریکش مهمی میباشد که در گرانولهای آزوروفیلیک نوتروفیل یافت می شود. گرانولهای اختصاصی یا ثانویه در مرحله میلوسیت ظاهر میشوند، این گرانولها پراکسیداز منفی بوده و بعد از اتمام تشکیل گرانولهای آزروفیلیک سنتز میشوند. گرانولهای ثانویه به طور هماهنگ با گرانولهای اولیه بسیج شده تا پاسخ ایمنی موثر و به موقع به عوامل بیگانه را فراهم سازند(orregaard & Cowland, 1997).
۲-۱۲-۵- فاگوسیتوز[۴۲]
نوتروفیلها از طریق فاگوسیتوز یا بیگانهخواری، ذرات بیگانه نظیر باکتری های مهاجم را گرفته و تخریب می کنند. فاگوسیتوز یک فرایند فعال و وابسته به انرژی از احاطه شدن ذرات با اندازه بیشتر از ۵/۰ میکرون در قطر، در داخل وزیکولها است. وزیکولهای فاگوسیتیک به لیزوزومها متصل میشوند، جایی که ذرات هضم شده تخریب میشوند و به این شیوه، مکانیسمهای کشتن که به صورت بالقوه به فاگوسیت آسیب میرسانند از بقیه سلول جدا میشوند. گرچه فاگوسیتوز عملی پیوسته است، اما میتوان آن را به چهار مرحله تقسیم کرد: شیمیوتاکسی یا جاذبه شیمیایی، اتصال، بلع و هضم
الف- شیمیوتاکسی یا جاذبه شیمیایی[۴۳]: نوتروفیلها به طور طبیعی با جریان خون در گردشاند، اما با چسبندگی سلولهای آندوتلیال تحریک شده، زمینه ترک عروق توسط نوتروفیلها فراهم می شود. سلولهای آندوتلیال تحریک شده، پروتئینهای چسبندگی را بروز می دهند که شامل سلکتینها و اینتگرینها هستند. این پروتئینها به نوتروفیلها اتصال مییابند. با توجه به جاذبه برخی مواد شیمیایی برای نوتروفیلها، نوتروفیلها به داخل بافتها مهاجرت می کنند. این مهاجرت مستقیم و جهتدار نوتروفیلها، جاذبه شیمیایی نامیده می شود(تاجبخش،۱۳۶۶). هجوم باکتری ها و تخریب بافتی ناشی از آن، سبب تولید مولکولهای جاذب شیمیایی مختلف می شود. این مواد شامل پپتیدی به نام C5a که متعاقب فعال شدن دستگاه کمپلمان تولید می شود، پپتیدی به نام فیبرینوپپتید B که از فیبرینوژن مشتق میگردد، پروتئینهای کوچکی به نام کموکاینها و تعدادی لیپید مانند، لکوترین B میباشند. علاوه بر اینها، باکتری های مهاجم پپتیدهایی واجد یک گروه متیونین فرمیلدار را آزاد مینمایند که خاصیت جذب شیمیایی قوی برای نوتروفیلهای برخی از پستانداران دارند. برخی از مولکولهای محلول در جایگاه عفونت تولید شده و به طور موضعی عمل می کنند. این مولکولهای محلول شامل پپتیدهای ضد میکربی، دیفنسینها و کاتلسیدینها میباشند.
ب- اتصال و اپسونیزاسیون:
وقتی نوتروفیل با یک باکتری مواجه می شود، باید به آن متصل شود. چسبندگی این دو خود به خود اتفاق نمیافتد، چون هم سلولها و هم باکتریهایی که در مایعات بدن شناورند دارای بار منفی(پتانسیل زتا) هستند و یکدیگر را دفع می کنند. بار منفی سطح باکتری با پوشیده شدن توسط پروتئین دارای بار مثبت، خنثی می شود. مولکولهای آنتیبادی و پروتئینی به نام C3b که جزء سوم دستگاه عامل مکمل است نمونههایی از این گونه پروتئینهای باردار هستند. بنابراین بار سطحی باکتری های پوشیده شده از آنتیبادی وC3b ، کاهش یافته و میتوانند به نوتروفیلهای دارای بار منفی متصل شوند. اتصال بین سلول بیگانهخوار و ذرات، پیامد واکنش متقابل پذیرندههای سلولی و لیگاندهای ذرات است. مولکولهایی که به این طریق باکتری را میپوشانند و بیگانهخواری را تشویق مینمایند اپسونین نامیده میشوند.
ج- بلع:
وقتی نوتروفیلها به طرف منبع جاذب شیمیایی کشانده میشوند، ابتدا پاهای کاذب و سپس قسمت عمدهء سلول به جلو رانده می شود. سیتوپلاسم پای کاذب نوتروفیل از یک شبکه رشتهای شامل پروتئینهای اکتین و میوزین تشکیل شده است. وضعیت این شبکه، میزان سیالیت سیتوپلاسم را تعیین می کند. وقتی نوتروفیل با باکتری مواجه می شود، پای کاذب نوتروفیل به سمت باکتری کشیده شده و آن را در بر میگیرد و اپسونینهای روی ارگانیسم و پذیرندههای سطح نوتروفیل به یکدیگر متصل میشوند. اتصال این پذیرندههاست که پای کاذب فنجان مانند را قادر به پوشاندن ذره می کند. در نهایت باکتری به داخل سلول کشیده شده، نوتروفیل آن را در بر گرفته و سپس باکتری در واکوئلی که فاگوزوم نامیده می شود، محصور میگردد. سرنوشت بلع، تا حدی به خواص سطحی باکتری وابسته است.
د- هضم:
نوتروفیلها شامل یا تولید کننده ملکولهای کشنده ازجمله: تعدادی از پروتئازها و واسطه های فعال اکسیژن هستند که توانایی نابود ساختن عوامل پاتوژن بدن را دارند .(Kobayashi et al., 2005) از اینرو همئوستازی و تولید این سلولها بسیار تنظیم شده است. نوتروفیلها روزانه به طور میانگین به تعداد ۱۰۱۱ در بدن انسان تحت تاثیر فرایند آپوپتوز تولید و کنترل می شود (Kobayashi et al., 2005). تخریب باکتری بلع شده از طریق دو روند متمایز انجام می شود: نخست تولید رادیکالهای اکسیژن(روند انفجار تنفسی) و دیگری آزاد سازی آنزیم های تجزیه کننده و پپتیدهای ضد میکربی از دانه های داخل سلول.
۲-۱۲-۶- انفجار تنفسی[۴۴]
یکی از مراحل مهم در پاسخ به التهاب توسط نوتروفیلها، انفجار تنفسی است که با مصرف بالای اکسیژن و تولید گونه های فعال اکسیژن مشخص می شود(Uccelli et al., 2008). جهت سنجش تولید واسطههای فعال اکسیژن در انفجار تنفسی از تست[۴۵] NBT استفاده می شود. طی مدت زمان کمی که نوتروفیلها به باکتری اتصال دارند، مصرف اکسیژن آنها حدود ۱۰۰ برابر می شود، این افزایش مصرف، نتیجه فعال شدن آنزیم سطح سلولی به نام NADPH اکسیداز است. این آنزیم عامل انتقال الکترون به اکسیژن در جدار یاخته است. در اثر فعال شدن این آنزیم، NADPH به NADP+ تبدیل و الکترون آزاد می شود. ملکول اکسیژن دو الکترون جذب کرده و به سوپراکسید مبدل می شود.
دو ملکول O2- تحت اثر آنزیم سوپراکسید دیسموتاز با آب ترکیب و به H2O2 تبدیل می شود.
با عمل آنزیم میلوپراکسیداز که برجستهترین آنزیم انفجار تنفسی در نوتروفیلهاست، پراکسید هیدروژن به ترکیبات باکتریکش تبدیل میگردد.
میلوپراکسیداز به میزان زیاد در دانه های اولیه یافت می شود. این آنزیم واکنش بین پراکسید هیدروژن و یونهای هالید داخل سلولی(Cl,Br,I) با تیوسیانات (SCN) را میانجیگری می کند تا هیپوهالیدها تولید شوند. احتمالاً در بیشتر جاهای بدن کلرید(Cl) مورد استفاده قرار میگیرد. شیر و بزاق از این قاعده مستثنی هستند. هیپوکلریت(OCl) فرآورده اصلی متابولیسم اکسیداتیو نوتروفیل است. این ترکیب چون شدیداً واکنش پذیر است در سیستمهای بیولوژیک تجمع پیدا نمیکند، بلکه فوراً طی چند واکنش محو می شود. میلوپراکسیداز با بکارگیری OCl- که اکسیدکنندهای قوی است، به سرعت به تعداد زیادی ملکولهای بیولوژیک از جمله پروتئین باکتری ها حمله می کند و موجب مرگ آنها می شود. نوتروفیلها از مکانیسمهای دفاعی برای خنثی کردن سمیت رادیکالهای اکسیدکننده بهرمند هستند و مقادیر زیادی گلوتاتیون دارند که آنها را احیا می کنند.
۲-۱۲-۷-آنزیم های تجزیه کننده
مکانیسم دوم تخریب باکتری ها عبارت است از هضم آنها توسط آنزیم های تجزیه کننده که از دانه های سیتوپلاسمی آزاد میشوند. وقتی باکتری به غشاء نوتروفیل میچسبد، دانه های اولیه (لیزوزومها) در سیتوپلاسم مهاجرت کرده، با فاگوزوم جوش میخورند و آنزیم های خود را آزاد می کنند(این واکوئول کامل را فاگولیزوزوم مینامند). مواد آزاد شده شامل لیزوزیم، پروتئازها، هیدرولازهای اسیدی و میلوپراکسیداز و پروتئینهای کاتیونی( پروتئینهای باکتریسیدال) و دفنسینها میباشند. سپس دانه های اصلی(دانه های ثانویه) وارد عمل میشوند. این دانهها دارای کلاژناز، لیزوزیم، لاکتوفرین و برخی پذیرندهها مثل پذیرنده عامل مکمل(CR3) میباشند این مواد در غشای سیتوپلاسم باکتری ها، قارچها و پوشش خارجی ویروسها نفوذ می کنند و بین دو لایه لیپیدی غشای سیتوپلاسم قرار میگیرند و فعالیت شیمیایی آنها را مختل میسازند و با قابل نفوذ ساختن سیتوپلاسم، میکروارگانیسمها را نابود میسازند.(Tizard., 2009)
۲-۱۲-۸-فعال شدن نوتروفیل
هرچند نوتروفیلها همواره آماده حمله به اجرام مهاجم هستند، اما تحت برخی شرایط فعال میشوند. برای مثال، تحت تاثیر اینتر فرونگاما(IFN-γ)، پاسخ دهی به مواد جاذب شیمیایی و انفجار تنفسی افزایش یافته و در نتیجه فعالیت باکتری کشی آنها افزایش مییابد.(Tizard., 2009)
۲-۱۲-۹-پذیرندههای سطحی نوتروفیل
نوتروفیلها باید با بسیاری از مولکولهای موجود در محیط واکنش نشان دهند و برای انجام این کار پذیرندههای سطحی متنوعی دارند. این پذیرندهها از جنس گلیکوپروتئین میباشند و با سیستم CD دسته بندی میشوند. در سطح نوتروفیلها، مولکولهای CD مختلفی وجود دارد. در اینجا فقط به مهمترین آنها که در اتصال سلولی و اپسونیزاسیون دخالت دارند، اشاره می شود. CD23 پذیرنده مولکولهای آنتیبادی است و به باکتری های پوشیده از آنتیبادی متصل می شود. این اتصال راهانداز انفجار تنفسی و آغازگر بلع است. بسیاری از پروتئینهای سطح سلولی، سبب چسبیدن سلولها به یکدیگر میشوند. مهمترین این پروتئینها، اینتگرینها هستند، سه اینتگرین روی نوتروفیلها یافت میشوند که هر یک، از دو زنجیرههای غیر همسان (هترودیمر) تشکیل شده اند. زنجیره بتا (CD18) بین این سه اینتگرین مشترک است، اما هرکدام از اینها زنجیرهء آلفای خاص خود را دارند (CD11a, CD11b,CD11c) که به زنجیرهء بتا متصل است. از مولکولهای سطحی دیگر نوتروفیلها، پذیرندههای مربوط به واسطههای التهابی مثل لکوترینها، اجزای عامل مکمل مثل C5a و سایتوکاینها است. .(Tizard., 2009)
۲-۱۲-۱۰- سرنوشت نوتروفیلها
طول عمر نوتروفیلها در خون محیطی ۲۴ساعت میباشد و مرگ آنها بواسطه مرگ سلولی تنظیم می شود. روند مرگ سلولی هم توسط سایتوکاینهای بدن تنظیم می شود .(Khazaei et al., 2012)نوتروفیلها ذخیره نیروی محدودی دارند. گرچه پس از خروج از مغز استخوان بسیار فعالند، ولی بزودی از بین میروند و فقط چند روز دوام دارند و پس از حمله اولیه به میکرواورگانیسم، ادامه تهاجم توسط سیستم مونوسیتی انجام می شود. به علاوه نوتروفیلها نمی توانند پادگنها را برای ارائه به یاختههای حساس آماده سازند، زیرا اجرام بلع شده را بکلی از بین میبرند.
۲-۱۳- انواع مرگ سلولی
دو مکانیسم اصلی مرگ سلولی عبارتند از:
الف- آپوپتوز ب- نکروز
این دو با هم تفاوتهایی دارند که میتوان به شرح زیر خلاصه کرد:
آپوپتوز مرگ فیزیولوژیک سلولی است و در طی تحریکات خاصی اتفاق میافتد در حالی که نکروز مرگ پاتولوژیک سلول بوده و در طی آسیبهای شدید به سلول از قبیل هیپوکسی، هیپرترمی و سموم خارجی اتفاق میافتد. آپوپتوز فرایند فعال بوده و به انرژی وابسته میباشد ولی نکروز یک فرایند غیرفعال است و در غیاب ATP نیز اتفاق میافتد. از لحاظ مورفولوژی سلولی در فرایند آپوپتوز سلول چروکیده و کوچک می شود و در نکروز سلول متورم و بزرگ می شود. غشاء سیتوپلاسمی در آپوپتوز به صورت اجسام آپوپتوتیک در می آید، در حالی که در نکروز غشاء تخریب شده و سبب آزاد شدن محتویات داخل سلولی می شود. ارگانلهای سیتوپلاسمی در فرایند آپوپتوز دست نخورده باقی میمانند و در نکروز تخریب میشوند. در روند آپوپتوز تراکم کروماتین و قطعه قطعه شدن آن مشاهده می گردد. وقوع نکروز در بافت با واکنشهای التهابی همراه است ولی آپوپتوز بدون التهاب رخ میدهد .(Israels LG & Israels ED., 1999, Sjostrom & Bergh., 2001, Saraste., 1998)
۲-۱۳-۱- آپوپتوز
آپوپتوز یک پروسه تنظیم شده مرگ سلولی میباشد( ۲۰۰۶,.et al Sirisoma). که سبب حذف سلول های آسیب دیده، پیر، اضافی و مضر شده و نقش مهمی را در گسترش نرمال سلول ایفا کرده و برای هموستاز بافتها ضروری است( ۲۰۰۹,.al et Kemnitzer). آپوپتوز نخستین بار در سال ۱۹۷۲ میلادی توسط محققی به نام کِر[۴۶]شناخته شد و نام آن از واژه یونانی سقوط گرفته شده است(Kumar et al.,2004). البته هویت مورفولوژیک آن به عنوان یک مرگ متمایز سلولی توسط فلمینگ از سال ۱۸۸۵ شناخته شده بود( Clarke, 1999). اغلب منابع، دو واژه آپوپتوز و مرگ برنامه ریزی شده سلولی را مترادف هم به کار بردهاند. عدهای نیز آپوپتوز را مهمترین نوع مرگ برنامه ریزی شده سلولی قلمداد کرده اند. این محققان مرگ برنامه ریزی شده سلولی را به صورت یک عنوان کلی جهت بیان و توصیف مرگ فیزیولوژیک سلولی به کار برده و آن را بر حسب عامل ایجاد کننده مرگ سلولی، مکانیسم عمل، تغییرات مورفولوژیک و بیوشیمیایی به دو نوع مرگ برنامه ریزی شده آپوپتوتیک[۴۷] و مرگ برنامه ریزی شده غیرآپوپتوتیک[۴۸] تقسیم بندی مینمایند. آپوپتوز مسئول بسیاری از وقایع فیزیولوژیک، سازگاری و حتی تعدادی از شرایط پاتولوژیک است که در ادامه ذکر خواهند شد (Steller, 1995).
