1. 1. در یک دوره دپولاریزاسیون طولانی جریان عبوری از این کانال­ها گذرا است.

۲ کانال­های کلسیمی نوع Tبه دلیل آستانه ولتاژ پایین به صورت منحصر به فرد بعد از یک دپولاریزاسیون کم غشایی شروع به باز شدن می­ کنند. این کانال­ها نخستین پاسخگو به دپولاریزاسیون هستند این توان پاسخ­گویی، آن­ها را قادر به تنظیم تحریک­پذیری می­ کند.

3. 3. هم­پوشانی فعال و غیر فعال شدن کانال­های کلسیمی نوع T در پتانسیل نزدیک پتانسیل استراحت غشای نورونی احتمال بروز جریانات پنجره­ای^[۸]را به وجود می ­آورد. که در آن بخشی از کانال­های نوع T در حالت باز باقی می­مانند و به موجب آن یک جریان پایه رو به داخل از یون­های کلسیم رخ می­دهد که در ایجاد الگوی فعالیت نورونی شرکت می­ کند (McRory et al., 2001)..

جریانات پنجره­ای نقش مهمی در تعیین تحریک­پذیری عصبی ایفا می­ کند از جمله بر مسیرهای سیگنالینگ وابسته به کلسیم، پتانسیل غشا و الگوی تولید پتانسیل عمل نورون­ها اثر می­گذارند در حالی که بر فرکانس فعالیت تونیک مؤثر نیست (Williams et al., 1997; Chevalier et al., 2006)

4. 4. ورود کلسیم از طریق کانال­های کلسیمی نوعT یک آبشار دپولاریزاسیون را ایجاد می­ کند که سبب القاء اسپایک­های کلسیمی تحت عنوان اسپایک­های کلسیمی استانه پائین می­ شود که به موجب آن الگوی فعالیت انفجاری ایجاد می­ شود (Craig et al., 1999 ; Joksovic et al., 2005; McKay et al., 2006; Tang et al., 2011; Jacus et al., 2012; Todorovic and Jevtovic-Todorovic, 2013).

۱-۱-۴-داروهای ضد صرع ^[۹]
سیستم اعصاب مرکزی به صورت طبیعی مکانیسم­هایی را برای کنترل تشنج به کار می­گیرد. از عوامل اصلی و طبیعی که حملات صرع را پس از چند دقیقه متوقف می­سازند موارد زیر شناخته شده است:

(( اینجا فقط تکه ای از متن درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت feko.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. ))

۱٫خستگی سیناپس­های نورونی بعد از فعالیت شدید آن­ها در جریان حملات صرع است.

2. 2. مهار فعال توسط نورون­های مهاری که آن­ها هم توسط حمله فعال شده ­اند.

اولین گام­ها در درمان صرع قبل از کشف داروهای ضد صرع سنتزی شامل سوراخ کردن جمجمه، حجامت و مصرف داروهای گیاهی بوده است (Carvey , 1998).
رایج­ترین روش برای درمان صرع استفاده از داروهای سنتزی ضد صرع است که اثرات جانبی ناخواسته زیادی به همراه دارند (Bialer and White , 2010). طبق آمار تنها در پنجاه درصد از بیماران صرعی علائم بیماری با داروهای ضد صرع موجود و در دسترس درمان شده. حدود بیست درصد به طور مؤثر درمان نشده­اند و حدود سی درصد باقی مانده مبتلا به صرع مقاوم به دارو هستند (Madsen et al.,2009). حدود نود درصد از بیماران تحت درمان به صورت قابل توجه عوارض جانبی داروها را تجربه می­ کنند (Cain and Hildebrand and Snutch, 2014)
از سوی دیگر نگران کننده­ترین موضوع در مورد داروهای ضد صرع موجود ناتوانی این داروها برای ارائه یک درمان قطعی پایدار است. چونکه عملکرد این داروها به طور کلی به­جای “Anti epileptogenic"، “Anti seizure ” است (Sasa, 2006). بعلاوه در بسیاری موارد تجویز داروهای ضد صرع با بروز عوارض نامطلوب همراه است.
۱-۱-۴-۱مکانیسم عملکرد داروهای ضد صرع
یک متخصص در انتخاب یک دارو باید اثر بخشی و ایمنی، هزینه، تحمل و اثرات توکسیک را مدنظر قرار دهد. البته برای استفاده از دارو دو نکته مهم، سن شروع بیماری و درجه شدت حملات اهمیت دارد (Katzung and Trevors., 2010). داروهای ضد صرع در اغلب بیماران مبتلا به صرع کنترل رضایت­بخشی از تشنج را فراهم می­ کنند در حالی که به سیستم عصبی این اجازه را می­ دهند که عملکرد طبیعی خود را داشته باشد. این داروها بر روی اهداف مولکولی متنوع عمل کرده و به صورت انتخابی تغییرات بیوفیزیکی ظریف را القاء می­ کنند و با این عمل در حالی که فعالیت مرتبط با تشنج مسدود می­ شود مطلوب آن است که در عملکرد فیزیولوژیک اختلال ایجاد نکنند. اختلالی در فعالیت غیر صرعی ایجاد نمی­کنند. داروهای ضد صرع اغلب نقایص عملکردی که باعث صرع می­شوند را جبران می­ کنند(Rogawski and Wolfgang , 2004) .
یافته­های نوروفیزیولوژی و نوروشیمیایی دو مکانیسم عملکرد کلینیکالی مهم از داروهای ضد صرع را نشان می­ دهند کاهش در تحریک بیش از حد غشای سلول به وسیله عملکرد مستقیم بر کانال­های یونی از جمله محدود کردن تحریکات عصبی مکرر از طریق مهار کردن کانال­های سدیمی وابسته به ولتاژ، تغییرات در انتقال سیناپسی با مداخله در سیستم­های نوروترنسمیتری که در این زمینه به نظر می­رسد کاهش انتقال نوروترنسمیترهای تحریکی گلوتامات و افزایش گابا آمینوبوتریک اسید که عمدتا عمل مهاری خود را با وساطت رسپتورهای GABA_A انجام می­دهد باشد. معمولا داروهای ضد صرع جدید مورد استفاده سیناپس­های گاباارژیک از قبیل رسپتورها یا مکانیسم غیر فعال سازی شامل انتقال عرض غشایی و کاهش آنزیمی را مورد هدف قرار می­ دهند و با این عمل خود از بروز فعالیت صرعی در کانون صرع پیشگیری کرده یا از گسترش آن به سایر نواحی و بروز تشنج صرعی جلوگیری می­ کنند (Taylor and Meldrum, 1995; Löscher , 1987 ; Bialer and White , 2010) .
با توجه به گوناگونی انواع صرع بویژه از نظر مکانیسم ایجاد کننده، بعید به نظر می­رسد بتوان دارویی یافت که تمام انواع صرع را درمان کند و لذا داروی مفید برای درمان یک نوع تشنج ممکن است انواع دیگر را بدتر کند (Katzung and Trevors., 2010 ).
با معرفی این مکانیسم­ها به عنوان اساس عمل داروهای ضد صرع، می­توان این داروها را به چند گروه تقسیم ­بندی کرد. در غلظت­های مؤثر، فنی توئین و کاربامازوپین با مهار مؤثر کانال­های سدیمی وابسته به ولتاژ باعث افزایش غیر فعال شدن کانال­های سدیمی و دوره تحریک ناپذیری نورون شده در نتیجه با این عمل تحریک بیش از حد را مهار می­ کنند. داروی والپروات سدیم از طریق تثبیت غشاءها و تقویت انتقال گابا ارژیکی در هر دو سایت پیش و پس سیناپسی عمل ضد تشنجی خود را انجام می­دهد. اتوسوکسیماید در غلظت­های درمانی مهار صرع غایب بر تحریک پذیری غشایی و انتقال سیناپتیک مؤثر است اما فاقد اثر بر تشنج­های Tonic – Clonic ژنرالیزه و جزئی است (Löscher , 1987; Kohling , 2002; Armijo et al., 2005). اتوسوکسیماید جریان در کانال­های کلسیمی نوعT آستانه پایین، به ویژه در نورون­های تالاموکورتیکال را مهار می­ کند. فعالیت مشابهی برای والپروات سدیم^[۱۰] نیز گزارش شده است که به دلیل اثر بخش­تر بودن و اثرات جانبی کمتر اتوسوکسیماید، انتخاب این دارو در اولویت است (Glauser et al., 2010). داروهای ضد صرع جدید گاباپنتین، Tiagabine، Viagabatrin از طریق سیستم GABA – ergic عمل می­ کنند و غلظت سیناپسی GABA به وسیله مهار GABA – aminotransferase افزایش پیدا می­ کند. گاباپنتین به عنوان یک پیش­ساز از GABAبه راحتی وارد مغز می­ شود و غلظت سیناپسی GABA در مغز را افزایش می­دهد و از سوی دیگر این دارو با اختلال در عملکرد زیر واحد کانال­های کلسیمی وابسته به ولتاژ هجوم یون­های کلسیم به داخل نورون­ها را کاهش می­دهد .(Czapinski et al., 2005)
۱-۱-۴-۲- ترکیبات دارویی با اثر مهاری بر صرع غایب
سوکسینیمایدها^[۱۱] اشاره به ترکیباتی دارد که حاوی “Succinimide ” هستند. Succinimide یک آمید حلقوی با فرمول (C₄ H₅ NO₂) که در انواعی از سنتزهای آلی مورد استفاده قرار می­گیرد. چندین Succinimide به عنوان داروهای Anticonvulsant معرفی شده ­اند که شامل: Ethosuximide”^[12] ” ،” Methsuximide “، “Methyl – phenyl – succinimide^[13]” می­باشد (Coulter et al., 1989a ; Gomora et al., 2001).
کلاس Succinimide در انسان کانال­های کلسیمی نوع T را در غلظت­های درمانی مربوطه با میل ترکیبی بالا غیر فعال می­ کند (Gomora et al., 2001).
اتوسوکسیماید به عنوان داروی ارجح در درمان صرع غایب معرفی شده که از طریق مهار جریان­های کلسیمی نوع T در نورون­های تالامیک در غلظت­های درمانی عمل می­ کند (Coulter et al., 1989a ; Gomora et al., 2001; Posner et al., 2005; Glauser et al., 2010).
اتوسوکسیماید در غلظت ۱۰ میکرو مولار بر نورون­های گانگلیون ریشه پشتی موش­های صحرایی ۹۱%۰ کاهش جریانات نوع T و ۴۵%۰ کاهش جریانات نوع L را ایجاد کرد (Gomora et al.,2001). اتوسوکسیماید در غلظت­های زیر ۱میلی­مولار نورون­های گانگلیون ریشه پشتی موش­های صحرایی را به صورت کامل و آشکار مهار می­ کند(Kostyuk et al., 1992; Todorovic and Lingle, 1998) . از اثرات جالب توجه اتوسوکسیماید این است که در موش­های صحرایی که صرع غایب ژنتیکی دارند و در مناطقی مانند قشر سوماتوسنسوری دپولاریزاسیون غشایی و فعالیت انفجاری را نشان می­ دهند، ، همزمان با حذف تخلیه های اسپایک-موج، مجددا پتانسیل غشاء و الگوی فعالیتی را که در حیوان کنترل دیده می­ شود ایجاد می­ کند (Polack and Charpier., 2009).
اتوسوکسیماید و Methyl – phenyl – succinimide با نگه داشتن غشاء در یک پتانسیل که مشابه پتانسیل استراحت است و بالابردن آستانه پتانسیل باعث مهار قابل توجه جریانات بدست آمده از مدل Low threshold calcium spikes می­شوند .(Gomaro et al., 2001)
در پیشگیری از القای تشنج به وسیله پنتلین تترازول یا الکتروشوک، Methyl – phenyl – succinimide 25 برابر از اتوسوکسیماید قویتر است و به عنوان یک دارو برای درمان Complex partial Seizures در نظر گرفته شده است (Wilder and Buchanan , 1981). بااین­حال مصرف Methyl – phenyl – succinimide در غلظت­های درمانی به دلیل عوارض جانبی زیاد بسیار محدود است (Browne et al., 1983).
۱-۵- اتوسوکسیماید
اتوسوکسیماید یکی از قدیمی­ترین داروهای Anti seizure در دسترس است. در دهه ۵۰ به عنوان یک داروی کمکی همراه با والپروات سدیم یا لاموتریژین برای کودکان مبتلا به صرع غایب توصیه می­شد. در اواخر دهه۶۰ و اوایل دهه ۷۰ مصرف اتوسوکسیماید به عنوان تک دارو برای افراد مبتلا به صرع غایب در دوران کودکی تجویز شد. اما در همین افراد از یک سو با افزایش سن و از سوی دیگر به دلیل افزایش خطر ابتلا تشنج­های Tonic – Clonic این دارو کمتر توصیه می­ شود و در ۵۰ درصد موارد مصرف دارو در بزرگسالان با شکست مواجه بوده است .در بررسی­های کوتاه مدت و طولانی مدت ، بر روی سه داروی ضد صرع اتوسوکسیماید، والپروات سدیم و لاموتریژین به صورت کنترل شده اثر بخشی، تحمل، اثرات نوروفیزیولوژیکی بررسی شد. داروی اتوسوکسیماید در این بررسی به جهت اثر بخشی در کنترل حملات و عوارض جانبی کمتر نسبت به سایرین به عنوان داروی ارجح در درمان صرع غایب انتخاب شد (Glauser et al , 2010).
اتوسوکسیماید دارویی است که از طریق دستگاه گوارش سریع و کامل جذب و توسط کبد متابولیزه می­ شود و فاقد سمیت کبدی است و از طریق کلیه­ها دفع می­ شود .(Katzung and Trevors., 2010 ) جزو محدود داروهایی با نیمه عمر بالا و اتصال ناچیز به پروتئین­های پلاسما است. نسبت غلظت اتوسوکسیماید سرم جنین نسبت به مادر در هنگام تولد ۹٧ ٪۰ است و این نشان می­دهد که جنین نیز مشابه مادر در معرض دارو قرار داردKoup et al., 1978) ).
اتوسوکسیماید و چند داروی ضد صرع دیگر، برای درمان چند اختلال از جمله: دردهای نوروپاتی، اختلالات خلق و خویی، چند سندرم عصبی- عضلانی پتانسیل بالقوه دارند(Gomez-Mancilla et al., 1992; Rogawski and Löscher, 2004) .
از عوارض جانبی مصرف اتوسوکسیماید می­توان به تهوع، استفراغ، بی اشتهایی و خواب آلودگی، اضطراب، پرخاشگری، ناتوانی در تمرکز و سرگیجه، سردرد و بیحالی اشاره کرد .( Dezsi et al., 2013) در سه ماهه اول حاملگی به دلیل اثر تراتوژنی کمتر نسبت به تری متادیون و پارا متادیون، اتوسوکسیماید به عنوان داروی ارجح در نظر گرفته شده است.