Mycolic Acid synthesis inhibitors

Isoniazid

Folic Acid synthesis inhibitors

Sulfonamides
Trimethoprim

۴-۲-۲- استفاده از آنتی بیوتیک در حیوانات مولد غذا^[۱۱]

استفاده از آنتی بیوتیک‌ها در حیوانات مولد غذا مدت کوتاهی پس از جنگ جهانی دوم آغاز شد. مور و همکاران پیشنهاد کردند که آنتی‌بیوتیک‌ها در آب و غذای حیوانات استفاده شوند، زیرا به نظر می‌رسید آنها سرعت رشد ماکیان را ارتقا می بخشند (مور و همکاران، ۱۹۴۶). از آن زمان، پژوهش‌های بعدی به گزارش مزایای دوزهای تحت درمانی آنتی‌بیوتیک‌ها (که توسط سازمان غذا و داروی آمریکا کمتر از ۲۰۰ گرم در هر تن غذا معین شده) که در حیوانات متفاوت از جمله خوک وگاو آزمایش شده بود، پرداخت (کانها و همکاران، ۱۹۵۰؛ لوسلی و والاس، ۱۹۵۰؛ پرسکات، ۲۰۰۶). این مکانیسم که چگونه آنتی‌بیوتیک‌ها سبب بهبود سرعت رشد و بازده خوراک می‌شوند هرگز به خوبی درک نشده است. با این حال نظریه‌های متعددی پیشنهاد شده است از جمله: ۱) اثرات بیوشیمیایی که شامل دفع نیتروژن، افزایش بهره وری وراندمان در فسفوریلاسیون سلولها و سنتز پروتئین ۲) اثرات آنتی‌بیوتیک‌ها روی تولید ویتامین‌ها وکوفاکتورهای ضروری توسط میکروفلور روده و ۳) کاهش در جمعیت ارگانیسم‌های بیماریزای تحت بالینی (کرامول، ۱۹۹۱). همچنین استفاده از آنتی‌بیوتیک‌ها سبب کاهش تولید کود و در نتیجه کاهش اثرات ضایعات حیوانی بر محیط زیست شده (راث و کرشجسنر، ۱۹۹۳) و کاهش بار پاتوژن حیوانات و کاهش حمل پاتوژن های منتقله از طریق غذا^[۱۲] در دام‌ها را سبب می‌شود (ابنر و متیو، ۲۰۰۰؛ کریاکیس و همکاران، ۱۹۹۶). بسیاری از پاتوژن های منتقل شده از طریق غذا به راحتی با واکسیناسیون در دام‌ها قابل کنترل نیست و چون این موجودات ارتباط همسفرگی با میزبان خود (حیوانات مولد غذا) دارند ریشه‌کن کردن آنها اگر غیرممکن نباشد، دشوار است. با این حال، محدود کردن تعداد آنها در روده با غذاهای مبتنی برآنتی بیوتیک ها یا افزودن آنتی‌بیوتیک‌ها به صورت مکمل های آب ممکن است یک رویکرد عملی برای محدود کردن انتقال این ارگانیسم ها‌ی قابل انتقال با غذا باشد (فیلیپس و همکاران، ۲۰۰۴). در دامداری، استفاده از آنتی‌بیوتیک به ۴ هدف انجام می‌شود (شوارتز و چاسلوس-دانکلا، ۲۰۰۱) در مرحله اول، درمانی است که در نظر دارد عفونت باکتریایی موجود را با درمان حیوانات آلوده کنترل کند. دوم، اقدام درمانی که هدف آن درمان حیوانات آلوده و همچنین دارو دادن به حیوانات دیگر برای هدف پیشگیری است. سوم، درمان پیشگیری است که در طول دوره خطر بالای سرایت عفونت به عنوان یک اقدام پیشگیرانه اعمال می شود اما حیوانات بیمار را درمان نمی‌کنند (مثلا هنگام جابجایی یا از شیرگیری دام). و در نهایت، استفاده از عوامل آنتی بیوتیکی برای هدف ارتقاء رشد.

(( اینجا فقط تکه ای از متن درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت feko.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. ))

تتراسایکلین، پنی سیلین، اریترومایسین و سایر داروهای مورد استفاده در طب انسانی به طور گسترده در پرورش حیوانات مولد غذا استفاده می‌شوند. یک مطالعه که توسط دانشمندان در سال ۲۰۰۱ منتشر شد بیان کرد که حدود ۶/۲۴ میلیون پوند آنتی‌بیوتیک در حیوانات استفاده می‌شود، که بخش عمده آن مربوط به استفاده آنها در تولید ماکیان است که از دهه ۱۹۸۰ افزایش چشمگیر ۳۰۷ درصدی داشته است. برآوردهای آنها عنوان کرد که استفاده‌ی غیر درمانی در دامها ۷۰ درصد کل استفاده آنتی‌بیوتیکی را شامل می‌شود (ملون و همکاران، ۲۰۰۱). آمار و ارقام بدست آمده درمطالعه‌ی این دانشمندان بر اساس روش های غیر مستقیم و تعمیم دهی^[۱۳] بوده است و برآورد میزان دقیق آنتی‌بیوتیک‌ها برای حیوانات هنوز هم نیاز به روشن کردن این نکته دارد که داروها برای چه منظور و در چه مقدار استفاده می شود.

۱-۴-۲-۲-مصرف آنتی‌بیوتیک‌ها در طیور

به طور کلی آنتی بیوتیک ها در صنعت طیور برای اهداف درمانی، غیردرمانی و ارتقاء رشد استفاده می‌شود (سی وی پی، ۲۰۰۶؛ لو و همکاران، ۲۰۰۶)
امروزه تولید جوجه های گوشتی بسیار نظام‌مند و متراکم شده است. این ادغام منجر به نیاز به شیوه های استاندارد از جمله روش های درمان دارویی برای به حداقل رساندن عفونت در میان گله شده است. آنتی‌بیوتیکها معمولا از طریق آب و غذا به کل گله ماکیان تجویز می‌شود چرا که درمان‌های فردی عملی نیست. برای مثال، آنتی بیوتیک‌هایی از قبیل یونوفورها و سولفونامیدها که برای کنترل کوکسیدیوز (یک بیماری انگلی که بوسیله‌ی تک یاخته کوکسیدیا ایجاد می‌شود) استفاده می شوند در جیره جوجه های گوشتی موجود می‌باشد. باسیتراسین، کلرتتراسایکلین، پنی سیلین، ویرجینیامایسین و ترکیبات آرسنیک در جهت ارتقاء رشد و بازده خوراک در جوجه های گوشتی، بوقلمون ها، و طیور تخمگذار تایید شده‌اند (ان آر سی، ۱۹۹۹). تولید مرغ گوشتی تقریبا همیشه شامل مصرف یک کوکسیدیواستات، ترکیب آرسنیکی و یک آنتی بیوتیک برای بهبود بازده خوراک و افزایش وزن بدن و کاهش عوارض و مرگ و میر می‌باشد (ان آر سی، ۱۹۹۹). آنتی بیوتیک های محرک رشد مورد استفاده در تولید طیور در ایالات متحده شامل کلرتتراسایکلین، باسیتراسین، تایلوزین، بامبرمایسین و ویرجینیامایسین می‌باشد (سی وی پی،۲۰۰۶). بیماری های باکتریایی، از جمله کلی‌باسیلوز، انتریت ناشی از گونه‌های کلستریدیوم، مایکوپلاسموزیس، و انواع مختلفی از سالمونلوز، باعث ضررهای اقتصادی قابل توجهی به صنعت طیور می‌شوند (بارنز و همکاران، ۲۰۰۸ب) و دلیل اصلی برای درمان آنتی‌بیوتیکی در طیور هستند (سینگر و هوفکر،۲۰۰۶) آنتی بیوتیک های متداول مورد استفاده برای کنترل این ارگانیسم‌ها شامل سولفونامیدها، آموکسی سیلین، تتراسیکلین، ویرجینیامایسین، تایلوزین، نئومایسین، و پنی سیلین هستند. تا همین اواخر، انروفلوکساسین، داروی فلوروکینولونی، برای کنترل کلی‌باسیلوز مورد تائید بود. با این حال، نگرانی در مورد اینکه استفاده از فلوروکینولون‌ها در طیور ممکن است با عفونت کمپیلوباکتر مقاوم در برابر آنتی‌بیوتیک در انسان مرتبط باشد (پیداک، ۱۹۹۵؛ مورفی و همکاران،۱۹۹۶؛ چو و همکاران،۲۰۰۴) سبب شد سازمان غذا و داروی آمریکا در سال ۲۰۰۵ استفاده از این دارو را در طیور ممنوع کند (اف دی آ، ۲۰۰۵). تخم مرغ‌های نطفه‌دار نیز ممکن است برای کاهش آلودگی به مایکوپلاسما و باکتری‌ها در جنتامایسین غوطه ور شوند (مک یووین و فدورکا-کری، ۲۰۰۲).
پیامدهای استفاده از آنتی بیوتیک ها در حیوانات مولد غذا
مطالعات نشان می‌دهد آنتی‌بیوتیک‌هایی که در حیوانات مولد غذا استفاده می شوند باکتری‌های مقاوم در برابر آنتی‌بیوتیک همزیست، از جمله انتروکوکوس و اشریشیا‌کولی غیرپاتوژن و عوامل آنتروپاتوژن‌های مشترک انسان و دام مانند سالمونلا، کامپیلوباکتر، یرسینیا و اشریشیا‌کولی پاتوژن را انتخاب می‌کند (لینتون و همکاران ۱۹۷۵؛ لوی و همکاران، ۱۹۷۶؛ انتز وهمکاران، ۱۹۹۱؛ لو و همکاران،۱۹۹۷). در هر حال، آنتی بیوتیک های مورد استفاده در حیوانات مولد غذا فشار انتخابی را فراهم می‌کند که باکتری‌ها را وادار به توسعه‌ی مکانیسم‌های مقاومت کرده و آشکارا به انتشار مقاومت آنتی بیوتیکی در میان باکتری ها کمک می‌کند.
از آنجا که بسیاری از آنتی بیوتیک های مورد استفاده در حیوانات مولد غذا متعلق به گروههایی از آنتی بیوتیکها هستند که در طب انسانی مورد استفاده قرار می گیرد، ظهور باکتریهای مقاوم به آنتی‌بیوتیک، به نگرانی ویژه ای در سلامت مواد غذایی تبدیل شده است (شی، ۲۰۰۳). سویه های مقاوم در برابر آنتی بیوتیک آنتروپاتوژن های مشترک انسان و دام و همچنین سویه‌های همزیست به احتمال زیاد از طریق زنجیره غذایی به انسان منتقل می‌شوند. هولمبرگ وهمکاران در سال ۱۹۸۴ گزارش کردند که عفونت سالمونلایی با مصرف همبرگر آلوده به سالمونلا انتریکا سرووار نیوپورت مقاوم در برابر آنتی‌بیوتیک‌های آمپی سیلین، کاربنیسیلین، و تتراسایکلین، ارتباط داشت. منشاء پاتوژن‌های مسبب به گوشت گاوهایی در داکوتای جنوبی برمی‌گشت که با دوز تحت درمانی^[۱۴] از کلرتتراسایکلین به عنوان محرک رشد تغذیه شده بودند. درمان آنتی بیوتیکی در طول کلونیزه شدن باکتریهای مقاوم به آنتی بیوتیک، ممکن است سبب پیشرفت به حالت بیماری بالینی شود. اثرات انتخابی ارائه شده توسط آنتی بیوتیک های تجویز شده در درمان دارویی، یک مزیت خاص برای برخی از پاتوژن‌های مقاوم ایجاد می‌کند تا رشد بیشتری نسبت به میکروفلور دستگاه گوارش داشته باشند (هملمبرگ و همکاران، ۱۹۸۴). در سال ۲۰۰۱ در هلند نسبت باکتری‌های اشریشیا‌کولی مدفوعی مقاوم در طیورگوشتی و بوقلمون و مرغان تخم گذار که به جیره آنها آنتی بیوتیک اضافه شده بود و درنمونه‌های مدفوعی پرورش دهندگان طیور گوشتی، بوقلمون و مرغان تخم گذار وکشتار کنندگان طیور گوشتی و بوقلمون تعیین شد که نتایج آن حاکی ازانتقال مقاومت از طیور به انسان بودند (ون دن بوگارد و همکاران، ۲۰۰۱). مواجهه با باکتریهای دارای مقاومت چندگانه از طریق زنجیره ی غذایی خطر بالقوه ای برای سلامت انسان از راه عفونتهای منتقل شونده از غذا^[۱۵] در نظر گرفته شده که یا پاتوژن های مقاوم یا انتقال افقی اینتگرون‌ها از باکتری‌های موجود در حیوانات تولید کننده غذا ) food-producing animals مثل طیور) به پاتوژنهای انسانی مسبب آن است (باکس و همکاران، ۲۰۰۵).
افزایش سطح مقاومت باکتریایی درمان آنتی بیوتیکی را کمتر موثر می سازد. شکست درمان به علت افزایش مقاومت سالمونلا به فلوروکینولون‌ها مانند سیپروفلوکساسین و نالیدیکسیک اسید از دهه‌ی۱۹۹۰ گزارش شده است (موری و همکاران، ۲۰۰۵). درمان عفونت ایجاد شده با سویه‌های باکتریایی مقاوم در برابر آنتی بیوتیک با توجه به انتخاب محدود درمانی پس از تشخیص و افزایش حدت سویه‌های دارای مقاومت آنتی بیوتیکی، سخت تر می شوند (مالباک، ۲۰۰۶)
باکتری های مقاوم در برابر آنتی بیوتیک با منشاء حیوانی می تواند سبب بیماری‌های جدی در انسان وشکست در درمان دارویی هم در دامپزشکی وهم در طب انسانی شود، بنابراین استفاده محتاطانه‌تر از آنتی‌بیوتیک‌ها برای کنترل ظهور و گسترش پاتوژن های مقاوم در برابر آنتی بیوتیک مورد نیاز است.
انتقال باکتری‌های حامل ژنهای مقاومت از طریق غذا محتمل‌ترین راهی است که از طریق آن استفاده از آنتی بیوتیک‌ها در کشاورزی می تواند بر سلامت انسان تاثیر گذارد. با این حال، برخی از شواهد برای انتقال مستقیم باکتری های مقاوم در برابر آنتی بیوتیک از حیوانات به انسان گزارش شده است (هومل و همکاران، ۱۹۸۶؛ هانتر و همکاران،۱۹۹۴؛ باکس و همکاران،۲۰۰۵؛ جانسون و همکاران، ۲۰۰۷).
بنابراین انتقال ژنهای مقاومت واینتگرونها ی حاوی مقاومت های چندگانه که دراثر مصرف بی رویه آنتی بیوتیکها ایجاد شده اند، ازباکتریهای فلور به انواع پاتوژن، خطر بالقوه ای برای سلامت ماکیان محسوب می شودکه از طریق بی اثر کردن آنتی بیوتیکهای موجود باعث تحمیل هزینه های درمانی زیاد به مرغداران و افزایش تلفات ماکیان شده که منجر به بالا رفتن قیمت نهایی مرغ شده و می تواند سبب خسارات جدی به صنعت طیور و آسیب به چرخه ی اقتصادی کشور شود، همچنین خطر بهداشت عمومی و انتقال این ژنها به پاتوژنهای انسانی، درمان عفونتهای انسانی را باشکست مواجه خواهد کرد وسبب بی اثر شدن طیف وسیعی از آنتی بیوتیکهای موثر جدید و رایج می شود.

۵-۲-۲- منشاء مقاومت به آنتی بیوتیک

این موضوع به خوبی شناخته شده است که تعدادی از گونه های باکتریایی و قارچی دارای توانایی تولید ترکیبات آنتی بیوتیک هستند که به طور معمول برای به دست آوردن مزیت رقابت در محیط های غنی از میکروارگانیسم، از جمله خاک و بیوفیلم می‌باشد (آمابیلی-کوئواس و شیکیورل، ۱۹۹۲). پس این احتمال وجود دارد که آنتی بیوتیک‌های طبیعی بسیار پیش از آنکه اولین عوامل آنتی بیوتیکی به استفاده بالینی معرفی شوند در محیط زیست موجود بوده‌اند (شوارتز و چاسلوس-دانکلا، ۲۰۰۱). مقاومت آنتی بیوتیکی نیز به احتمال زیاد در طبیعت قبل از استفاده انسان از مواد دارویی، پدید آمده است، زیرا ارگانیسم های تولیدکننده ترکیبات آنتی‌بیوتیکی نیاز به وسیله‌ای برای زنده ماندن در حضور محصولات خود داشتند، و گونه های رقیب نیز راه هایی برای مقابله با اثرات این ترکیبات یافتند (دیویس، ۱۹۹۷). بنابراین، برخی از ژن های مقاومت آنتی بیوتیکی به احتمال زیاد بسیار پیش از ظهور انسان، طب مدرن، و استفاده از آنتی‌بیوتیک ها در کشاورزی بوجود آمده‌اند.

۶-۲-۲- مکانیسم های مقاومت به آنتی بیوتیک

دو مورد از رایجترین معیارهای مورد استفاده برای توصیف مقاومت آنتی بیوتیکی بر اساس فاکتورهای میکروبیولوژیکی (مقاومت آزمایشگاهی) و بالینی (مقاومت در بدن) استوار است (گوارداباسی و کوروالین، ۲۰۰۶). برای تعریف میکروبیولوژیکی، سویه‌ای به عنوان مقاوم تعریف شده که دیگر توسط حداقل غلظت مهاری آن آنتی بیوتیک^[۱۶] که مانع از رشد سویه های معمولی آن گونه می‌شود، مهار نشود (گرین وود، ۱۹۹۵) با این حال، برای تعاریف بالینی، سویه‌ای به عنوان مقاوم تعریف می‌شود که تحت درمان دارویی، زنده باقی بماند (گوارداباسی و کوروالین، ۲۰۰۶). اما به طور معمول مراد از مقاومت نوع آزمایشگاهی آن بوده و ملاک ما هم در این پایان نامه بر مبنای آن است زیرا نوع بالینی آن به فاکتورهای متعددی از قبیل دوزاژ، نحوه تجویز، توزیع بافتی دارو و وضعیت ایمنی بیمار بستگی دارد.
سلول های باکتریایی با بهره گرفتن از مکانیسم های مختلفی در برابر اثرات آنتی بیوتیک ها مقاومت می‌کنند. مقاومت به داروهای ضد میکروبی در باکتری ها می تواند ذاتی به دلیل مکانیسم عمل دارو یا اکتسابی باشد. حالت اکتسابی نوعی است که می تواند انتشار یابد و باعث افزایش مشکلاتی شود که امروزه جامعه پزشکی با آن مواجه است (رایس و بونومو، ۲۰۰۵).
رایجترین مکانیسم های مقاومت عبارتند از:

۱-۶-۲-۲- تغییر یا جایگزینی اهداف دارو

با تغییر یا جایگزینی گیرنده هدف، آنتی بیوتیک دیگر متصل نمی شود و به همین دلیل اثر مد نظر را ندارد. این روش تقریبا برای مکانیسم های مقاومت تمام گروه های آنتی بیوتیکی مرتبط است. تاکنون آشکار شده است که این راه برای مقاومت به پنی سیلین، گلیکولیپیدها، ماکرولیدها، لینکوزآمیدها، واسترپتوگرامین‌ها (MLS) در باکتری‌های گرم مثبت، و برای مقاومت به کینولون ها در هر دوگروه باکتری های گرم مثبت و گرم منفی، حائز اهمیت است. متیلاسیون هدف دارو، جهش ریبوزوم (برای مقاومت در برابر آمینوگلیکوزید و MLS) و جهش ژن مربوط به آنزیم باکتریایی که دارو آنرا هدف قرار داده است در مورد مقاومت به کینولون نمونه هایی از تغییر هدف هستند. مقاومت به گلیکوپپتیدها در انتروکوکسی‌ها و مقاومت به متی‌سیلین در استافیلوکوکوس اورئوس نمونه‌هایی از جایگزینی هدف دارو با یک ترکیب با میل ترکیبی کمتر است (گوارداباسی و کوروالین، ۲۰۰۶)

۲-۶-۲-۲-غیرفعالسازی آنزیمی دارو

غیر فعال سازی آنزیمی مکانیزم اصلی است که باکتری برای فرار از اثر بتا-لاکتام‌ها، آمینوگلیکوزیدها، و فنیکل‌ها استفاده می‌کند. اگرچه شایع نیست، اما معلوم شده که این مکانیسم‌ها در مقاومت به تتراسایکلین، MLS و فسفومایسین دخیل هستند. آنزیم ها می‌توانند جایگاه فعال دارو را توسط شکستن مولکول دارو یا اضافه کردن گروه های شیمیایی که از از اتصال دارو به سایت هدف خود جلوگیری می‌کند و سبب از دست دادن توانایی آنتی‌باکتریال دارو می‌شود، تغییر دهند. مهم ترین آنزیم‌های غیر فعال کننده داروها عبارتند از: بتا-لاکتاماز و آنزیم‌های تغییردهنده‌ی آمینوگلیکوزید‌ها^[۱۷]. بتا-لاکتاماز، آنتی بیوتیک های بتالاکتام را قبل از رسیدن به محل هدف در باکتری از بین می‌برند و از اتصال آن به سایت هدف جلوگیری می‌کنند. آنزیم‌های تغییردهنده‌ی آمینوگلیکوزید‌ها عمل خود را توسط تسریع انتقال گروه استیل به گروه های آمین یا گروه‌های فسفریل یا نوکلئوتید‌ها به گروه‌های آمین یا هیدروکسیل در مولکول آمینوگلیکوزید انجام می‌دهند که منجر به اتصال ضعیف این دارو به ریبوزوم می‌شوند (ساندایاناکا و پراشاد، ۲۰۰۲؛ بابیک و همکاران،۲۰۰۶؛ گوارداباسی و کوروالین، ۲۰۰۶).

۳-۶-۲-۲- پمپ‌های خارج کننده دارو از سلول^[۱۸]

سیستم‌های خروج دارو از سلول با پمپاژ فعال مولکول های آنتی‌بیوتیک به خارج، از تجمع داخل سلولی آن جلوگیری می‌کنند، زیرا این تجمع برای اعمال فعالیت های کشنده آنتی‌بیوتیک ضروری است. پمپ‌های خارج کننده دارو از سلول مکانیسم های وابسته به انرژی هستند. این پمپ ها ممکن است برای یک سوبسترا اختصاصی باشند (پمپ های مقاومت مخصوص دارو^[۱۹]) و یا ممکن است طیف وسیعی از ترکیبات ساختاری غیر مشابه، از جمله آنتی‌بیوتیک‌های چندین کلاس و دسته را انتقال دهند که موجب مقاومت دارویی چندگانه شود (پمپ های مقاومت دارویی چندگانه). پمپ های مقاومت مخصوص دارو مهمترین مکانیزم مقاومت به تتراسایکلین هستند. این پمپ ها به طور کلی سطح بالایی از مقاومت را ایجاد می‌کنند و عمدتا با عناصر ژنتیکی متحرک^[۲۰] در ارتباط هستند. پمپ های مقاومت دارویی چندگانه ممکن است چند سوبسترا داشته باشد، با این حال این پمپ ها به طور کلی سطح پایینی از مقاومت را ایجاد کرده و معمولا بر روی کروموزوم کد گذاری شده‌اند (کوهلر و همکاران، ۱۹۹۹؛ وبر و پیداک، ۲۰۰۳؛ گوارداباسی و کوروالین، ۲۰۰۶)

۴-۶-۲-۲- کاهش جذب دارو^[۲۱]

کاهش جذب دارو یکی دیگر از مکانیسم های باکتری‌ها است که به منظور کاهش غلظت داروهای در حال تجمع در سلول، استفاده می‌کنند. این امر ممکن است از طریق مکانیسم‌های متعددی از جمله کاهش نفوذپذیری غشای خارجی رخ دهد، همانطور که در سودوموناس آئروژینوزا و E. coli O157:H7 ، جهش پورین^[۲۲](لوله‌های پروتئینی توخالی بتا که از دیواره سلولی عبور کرده و به عنوان یک روزنه عمل می‌کنند که مولکول‌ها از طریق آن می‌توانند انتشار یابند) منجر به از دست دادن، اندازه کوچک، و یا کاهش بیان پروتئین‌های پورین می‌شود، ویا کاهش بیان پورین OmpF که نشان داده شده است سبب افزایش مقاومت باکتری E. coli به کینولون ها، بتا-لاکتام‌ها، تتراسایکلین و کلرامفنیکل می‌شود. فقدان یک شیب پتانسیل الکتریکی که برای بردن داروها از یک سوی به سوی دیگر غشاء باکتری لازم است، همانطور که در مورد مقاومت در برابر آمینوگلیکوزیدها هم اختلال در این امر سبب کاهش جذب دارو توسط باکتری ها می‌‌شود (میتس و همکاران، ۱۹۸۲؛ آیزنبرگ و همکاران، ۱۹۸۴؛ گوارداباسی و کوروالین، ۲۰۰۶).

۵-۶-۲-۲- حفاظت از هدف^[۲۳]

گزارش شده است که حفاظت از هدف در مقاومت به تتراسایکلین‌ها و کینولون ها نقش دارد. مقاومت در برابر تتراسایکلین ها توسط این مکانیسم از حضور پروتئین‌های حفاظت ریبوزومی^[۲۴] ناشی می‌شود. حداقل هشت پروتئین حفاظت ریبوزومی یافت شده است که با مقاومت در برابر تتراسایکلین مرتبط بوده‌اند. در میان آنها، Tet(M) و Tet(O) شایع ترین هستند و به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته‌اند. حضور یک پروتئین حفاظت کننده از DNA gyrase در مقاومت در برابر کینولون‌ها در انتروباکتریاسه گزارش شده شده است (کانل و همکاران، ۲۰۰۳؛ ترن و همکاران، ۲۰۰۵؛ گوارداباسی و کوروالین، ۲۰۰۶؛ گوئیمند و همکاران، ۲۰۰۶؛ کوبایاشی و همکاران، ۲۰۰۷).

۶-۶-۲-۲- بدام انداختن دارو

باکتری می تواند دارو را با تولید بیش از حد هدف آن، یا مولکول های دیگری که میل ترکیبی بالایی برای داروی مورد نظر دارد آنرا به دام اندازد. تولید بیش از حد اهداف سولفونامیدها، دی‌آمینوپیریمیدین‌ها، در چندین گونه باکتری گزارش شده است. نشان داده شده است که یک جهش، منجر به دیواره سلولی ضخیم تر با محل‌های اتصال بسیار برای وانکومایسین، سبب به دام انداختن مولکول های آنتی بیوتیک شده که بدان وسیله تعداد مولکول های وانکومایسین را که به غشای سیتوپلاسمی (جایی که اهداف ترانسگلیکوزیلاز در آن قرار دارد) می‌رسند کاهش می‌دهد (کوی و همکاران، ۲۰۰۳؛ باگسیجیل و همکاران، ۲۰۰۷).

تصویر ۱-۱ مکانیزم های توسعه مقاومت به آنتی بیوتیک A) تغییر هدف B) حفاظت از هدف C) بدام انداختن دارو D) غیرفعالسازی آنزیمی دارو E) کاهش جذب دارو F) پمپ‌های خارج کننده دارو از سلول (گوارداباسی و کوروالین، ۲۰۰۶)

۷-۲-۲- انتشار مقاومت به آنتی بیوتیک

بسیاری از مکانیزم های مختلف مقاومت به آنتی بیوتیکها بین باکتری ها به طریقه‌های گوناگون منتشر می شوند که بسته به آن که آیا آن مکانیزم‌ها در DNA کروموزومی و یا خارج کروموزومی واقع شده‌اند عبارتند از:

۱-۷-۲-۲- وراثت عمودی^[۲۵]

مقاومت ناشی از جهش های کروموزومی بوسیله‌ی تکرار در تقسیم سلولی. همیشه به صورت عمودی به نسل بعد منتقل می‌شود. همچنین مکانیسم های دیگری نیز مانند پروتئین های القایی^[۲۶] می تواند توسط ژنهای‌کروموزومی رمزگردانی شده و به این ترتیب بوسیله‌ی وراثت عمودی در میان باکتری ها منتقل شود (رایس و بونومو، ۲۰۰۵).

۲-۷-۲-۲- انتقال افقی^[۲۷]

انتقال افقی مقاومت تا حد زیادی بین باکتری های یک گونه یا گونه های مختلف رخ می‌دهد. اغلب بیش از یک ژن مقاومت روی یک عنصر قابل انتقال واقع شده و بنابراین مقاومت به بسیاری از آنتی بیوتیک های مختلف می تواند از لحاظ ژنتیکی مرتبط باشد. این به این معنی است که استفاده از یکی از این آنتی بیوتیک ها می تواند سبب انتخاب همزمان مقاومت به بسیاری از انواع دیگر از آنتی بیوتیک‌ها شود. هنگامی که این عناصر بین باکتری های منتشر می‌شود، انتشار مقاومت در برابر بسیاری از انواع آنتی بیوتیک ها به صورت همزمان رخ می‌دهد.

۸-۲-۲- مکانیسم‌های دخیل در انتقال افقی

کسب ژنهای مقاومت‌های به روش انتقال افقی عمدتا از طریق سه مکانیزم مختلف رخ می‌دهد که شامل : ترانسفورماسیون، ترانسداکسیون و کنژوگاسیون است.